LSD pertama kali disintesis oleh ahli kimia Switzerland Albert Hofmann pada tahun 1938 daripada asid lisergik menggunakan kulat bijirin dalam percubaan untuk membangunkan analeptik baru. Hofmann mendapati kesannya yang terkenal selepas dia secara tidak sengaja menyerap jumlah yang agak besar melalui kulitnya. Selepas itu, LSD menimbulkan minat luar biasa dalam psikiatri pada tahun 1950-an dan awal 1960-an, dengan Sandoz mengedarkannya kepada penyelidik dalam usaha untuk mencari kegunaan yang boleh dipasarkan.
Psikoterapi berbantukan LSD telah diamalkan pada tahun 1950-an dan 1960-an oleh pakar psikiatri dengan hasil yang menjanjikan dalam merawat keadaan seperti alkoholisme. LSD dan psychedelics lain terus menjadi sinonim dengan gerakan counterculture yang menyebabkan LSD dilihat sebagai ancaman kepada pentadbiran Amerika, dan ia kemudiannya dinamakan sebagai bahan Jadual I pada tahun 1968.
